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Longitud de los telómeros y alcohol. No al adiós a la copa de vino

Algunos medios de comunicación nos están bombardeando con noticias tales como “Adiós a la copa de vino al día: envejece y se corre el riesgo de padecer cáncer y Alzheimer”;   “Adiós a la copa de vino diaria: la cantidad que acelera el envejecimiento y hace perder años de vida” o “El consumo diario de alcohol envejece y aumenta el riesgo de padecer cáncer y Alzhéimer”. Estas noticias alarmistas, han salido a la luz como consecuenciade un artículo publicado el 26 de julio 2022 en la revista científica Molecular Psychiatry.  Se trata de un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Oxford, titulado “Alcohol consumption and telomere length: mendelian randomization clarifies alcohol’seffect” (1) “Consumo de alcohol y longitud de los telómeros: la aleatorización mendeliana aclara el efecto del alcohol”.

Los autores de este estudio observacional echan por tierra nuestro refrán “Come niño y crecerás, bebe viejo y vivirás”, porque señalan que si tomas más de 29 unidades de alcohol (más de 232 g de etanol, aproximadamente diez vasos de 250 mililitros de vino con 14 % de alcohol) a la semana en comparación con menos de 6 unidades (~ dos vasos de 250 mililitros, dos copas de vino) se te acorta la esperanza de vida entre 1 y 2 años.  Por otra parte, puntualizan, que un consumo moderado, menos de 17 unidades (136 g de alcohol,~6 vasos de 250 ml de vino con 14 % de alcohol) no llegaría a tener un impacto significativo sobre la esperanza de vida. Para llegar a la conclusión, estos investigadores de la Universidad de Oxford analizaron datos de 245.000 adultos de Reino Unido y compararon sus hábitos de consumo de alcohol con la presencia de un marcador biológico que es la longitud de los telómeros de los leucocitos de la sangre. Señalando que dicho proceso de acortamiento de los telómeros produciría un mayor riesgo de cáncer y de enfermedad de Alzheimer, entre otras patologías. Vayamos por partes:

¿Que son los telómeros?  Los telómeros son secuencias de nuestro material genético, el ADN, que se repiten en tándem (la secuencia que se repite es TTAGGGx) y que alcanzan entre 1.500 a 15.000 pares de bases o eslabones de este material. Estas secuencias cubren los extremos de los cromosomas. Los  humanos  reemplazamos las células desgastadas a través de la división celular. Esto ocurre, en promedio, después de 80 divisiones, lo que se conoce como límite de Hayflick.​ Cuando se acaba el número de divisiones la célula, decimos que las células entran en un estado  senescente, han envejecido y con el tiempo muere. Con cada división, los telómeros de nuestras células, es decir estas secuencias protectoras, se acortan. Una de las razones por la que se produce la vejez celular es por el acortamiento de los telómeros.

Los telómeros son secuencias de nuestro material genético

Este acortamiento de los telómeros se debe, en gran parte, a la incapacidad de la enzima, que hace copias del material genético de la célula, la ADN polimerasa, para completar la duplicación de la hebra que falta. Entre 50–100 pares base se pierden en cada división. Eventualmente, los telómeros se vuelven críticos y cortos, lo que hace que las células se vuelvan senescentes o mueran.

La longitud de los telómeros es en parte hereditaria y está vinculada a la edad, sexo, etnia y edad paterna.Varios estudios transversales y prospectivos han asociado el acortamiento de los telómeros con un  mayor riesgo de muerte prematura, cáncer… Otros sostienen que el acortamiento de los telómeros se acortan en función de determinados estilos de vida como el hábito tabáquico, la obesidad, la inactividad física y la ingesta de alcohol. Estas observaciones han llevado a la creencia general de que los telómeros se acortan por estos factores, y que la longitud de los telómeros posiblemente podría ser un marcador de la edad biológica de los tejidos.Las supuestas asociaciones se citan repetidamente, pero es difícil encontrar pruebas sólidas que respalden estas hipótesis ya que hay estudios que lo confirman y otros lo contradicen. La asociación entre los factores de estilo de vida y el acortamiento de los telómeros podría deberse, en algunos casos, simplemente a factores confusores.

El estudio comentado de la Universidad de Oxford, en mi opinión, presenta algunos problemas metodológicos que ponen en cuestión las conclusiones que derivan del mismo.

Una dificultad metodológica que se observa es la relativa a la cantidad de alcohol consumido por los participantes del estudio que fue estimado mediante encuesta. Desde el ámbito metodológico, el diseño de los instrumentos de captación de información, la selección de la muestra, la respuesta de la población, la aplicación de los instrumentos y la captación de las respuestas de los informantes son elementos que pueden afectar los resultados que se generan en una encuesta. Así, esmuy difícil conseguir un reporte preciso del consumo alcohol y tabaco, pues su consumo en exceso no es socialmente deseable (2).Según los autores «El consumo de alcohol fue autoinformado al inicio del estudio. Se preguntó a los participantes del estudio si eran consumidores habituales de alcohol, si nunca fueron bebedores o anteriormente lo fueron”. Las respuestas a esta pregunta formaron la base de categorización. En este tipo de encuestas, está demostrado que, por regla general, el encuestado reporta menos consumo que el real. Por lo tanto, el consumo de alcohol señalado en el estudio, con gran probabilidad,fuera muy superior a lo reportado.

Por otra parte,solo analizan los datos en función del contenido de  total de alcohol, no hacen distinción entre los tipos de bebida, ni tienen en cuentalas bebidas de baja graduación (vino, cerveza, sidra,..) o de alta graduación. Cabe señalar que las bebidas de baja graduación contienen otros componentes, aparte del alcohol que no han sido tenidos en cuenta.Así, es bien conocido que el vino posee un alto contenido de antioxidantes, los polifenoles,que aunque algunos sostengan que la cantidad de antioxidantes que contiene bajo, cabe señalar que pequeñas cantidades de estos compuestos ejercen efectos  de gran importancia.

Otro aspecto cuestionable se centra en que utilizan, como biomarcador de envejecimiento y otras enfermedades, la longitud relativa de los telómeros medidos en los leucocitos de sangre periférica. Sin embargo ¿en qué medida la longitud de los telómeros en los leucocitos periféricos refleja la longitud de los telómeros en diferentes tejidos de órganos? Por ejemplo,  con los del cerebro, si pretendemos relacionarlos con la enfermedad de Alzheimer.

Durante el desarrollo embrionario y juvenil, los humanos aumentamos en tamaño y nuestras células tienen que dividirse. Sin embargo, alcanzado el tamaño adulto, muchas poblaciones celulares detienen o disminuyen sus tasas de proliferación, ajustándolas a las necesidades de reparación, mantenimiento o supervivencia de un determinado tejido. La velocidad de división de las  células difiere mucho de unas a otras, así en el  tejido hepático y epitelial las células se encuentran en constante división, sin embargo, en tejidos musculares y nerviosos la división de la célula termina poco después de su nacimiento. Los leucocitos tienen una vida muy corta de sólo 1-3 días, por el contrario, las neuronas, una vez diferenciadas, no sufren divisiones posteriores, pueden vivir más de 100 años.

La longitud de los telomeros de los leucocitos se ha asociado  con  diferentes rasgos biológicos, que van desde la altura hasta la función de la médula ósea, así como varias enfermedades que abarcan enfermedades neoplásicas, vasculares y patologías inflamatorias. Sin embargo, conviene que tengamos en cuenta los resultados de un estudio (3) quemidió la longitud relativa de los telómeros en doce tejidos humanos diferentes (leucocitos de sangre periférica, hígado, riñón, corazón, bazo, cerebro, piel, tríceps, mucosa de la lengua, músculo esquelético intercostal, grasa subcutánea, y grasa abdominal) en doce cadáveres (rango de edad de 29 semanas de gestación hasta los 88 años). La mayor variabilidad del tamaño de los telómeros fue observada en leucocitos de sangre periférica, y la menor variabilidad fue encontrada en el cerebro. Estos autores vieron que había una ligera correlación lineal significativa entre el tamaño de los telómeros de leucocitos y los del músculo intercostal e hígado, pero no observaron ninguna relación entre el  tamaño de los telómeros en los leucocitos y los del tejido cerebral. Cabe señalar que aunque otro estudio (4)encontró una correlación aceptable entre el tamaño de los telomeros de los leucocitos de sangre periférica y la de los telomeros de diferentes tejidos, este estudiopresenta el inconveniente que la tecnología que utiliza para medir los telomeros, Luminex, tiene  un porcentaje de variación de las medidas muy alto, combinada conuna alta variabilidad del tamaño de los telómeros entre diferentes órganos. Por otra parte, hay la velocidad de acortamiento de los telómeros entre los tejidos es muy variable, siendo la edad la principal responsable del acortamiento.

Por lo tanto, si el tamaño de los telómeros de los leucocitos  tiene poca relación con los telómeros de la mayoría de los tejidos,y no hay relación entre la longitud de los telómeros en los leucocitos con los de tejido cerebral, resulta arriesgado concluir que, si el alcohol acorta los telomeros de los leucocitos, este hecho causauna menor esperanza de vida y un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer.El uso de leucocitos como fuente de ADN para determinar el tamaño de los telomeros y estimar la  «edad de otros tejidos» es, en mi opinión,  cuestionable.

Por otra parte, otro punto crítico a la hora medir la longitud de los telómeros, es disponer de muestras en las que el ADNno esté degradado, bastan ligeras degradaciones para observar falsos acortamientos en la longitud de los telómeros. De hecho en algunos estudios, tienen una gran cantidad de muestras no validas a la hora de determinar la longitud de los telomeros consecuencia de la degradación de las muestras de ADN. Sería conveniente conocer los controles de calidad que han utilizado para asegurarse de la integridad de este material.

El estudio de la Universidad de Oxford se llevó a cabo utilizando “aleatorización mendeliana”, la cual se basa en la llamada Segunda Ley de Mendel o Ley de Segregación de los Caracteres que dice: “El reparto de los genes parentales entre los gametos tiene lugar de manera aleatoria gracias a la división meiótica que sufren las células germinales durante la gametogénesis”. Es decir, la transferencia génica de padres a hijos es un suceso que se produce al azar que podemos asemejarlo a la asignación aleatoria en los diferentes grupos experimentales que se hace en un ensayo clínico aleatorizado. De esta forma la aleatorización mendeliana, al igual que la los ensayos clínicos aleatorizados, permiten que ambos grupos presentaran confundidores iguales que no deben influir en el resultado y, así, comparar los resultados entre los grupos por la intervención o la variante del alelo sin los sesgos habituales en los estudios observacionales.

Existen una serie de requisitos fundamentales que debe cumplir la variante o variantes genéticas para un estudio de aleatorización mendeliana, que son:

1) La variante o variantes deben tener una relación cuantificable con el factor de exposición de interés. 2) No pueden estar relacionadas directamente con el resultado o desenlace de la intervención, excepto a través de su relación con la propia exposición.3) Deben ser independientes de los posibles factores de confusión (desconocidos o no controlables) que pueda haber entre la intervención y el resultado.

En este caso las variantes utilizadas como instrumento de aleatorización mendeliana fueron 93, que en un estudio previo de asociación del genoma completo (en inglés, GWAS, Genome-Wide Association Study) había concluido que estaban asociadas genéticamente al consumo de alcohol (5). Para comprobar su hipótesis eligieron, además, otras 24 variantes genéticas asociadas con trastornos por consumo de alcohol.  Aunque pueda haber una predisposición al alcoholismo que se herede genéticamente, mucho más importante para sufrir esta dependencia son los factores sociales, psicológicos, y culturales. Es decir, existen determinados lugares de diversión, entornos laboralesy familias especialmente propicios para que se propague esta adicción. Por el contrario, el consumo de alcohol en pequeñas cantidades con bebidas de baja graduación durante las comidaso de forma esporádica, en mi opinión, no tiene un componente genético muy relevante, de hecho en el estudio comentado, se tuvo  llevar a cabo el GWAS con cerca de un millón de personas para encontrar estas variantes ligeramente asociadas, y desconozco si tienenuna relación cuantificable con el factor de exposición. Los autores de este estudio tuvieron que realizar complejos estudios de aleatorización mendeliana multivariable de dos muestras para probar si el efecto causal del alcohol sobre la longitud de los telómeros, estaba confundido o mediado por el tabaquismo o la actividad física.

Por ultimo cabe resaltar que otro estudio (6) que utilizó la misma metodología de estudiar la longitud de los telómeros de leucocitos de sangre periférica para evaluarsi el hábito de fumar, el peso corporal, la actividad física y el consumo de alcohol están relacionados con el cambio de longitud de los telómeros en 4576 individuos sanos. A los individuos se les midió la longitud relativa de los telómeros en los leucocitos dos veces con un intervalo de 10 años y a continuación se les hizo un seguimiento de la mortalidad y la morbilidad durante otros 10 años tras de la segunda medición. Según este estudio, solo el aumento del peso corporal y la inactividad física se asociaron con la longitud de los telómeros, pero no con el cambio de longitud de los telómeros a lo largo de los 10 años de observación, y la ingesta de alcohol no se asoció con ninguno de los dos. Además, el cambio en la longitud de los telómeros no se asoció ni con la mortalidad o la morbilidad en la población general.

Por lo tanto, con todo lo anteriormente expuesto, considero que el consumo moderado de bebidas alcohólicas de baja graduación, en especial el vino, no deberían ser objeto de titulares de prensa que preocupen a la población. Creo que sigue vigente la recomendación que nos dejó del “padre de la medicina”:“El vino es una cosa maravillosamente apropiada para el hombre si, en tanto en la salud como en la enfermedad, se administra con tino y justa medida” (Hipócrates de Cos460 – 377 a.C.). Tampoco conviene olvidar la frase de Alexander Fleming, que pronuncio para quitarle importancia a su famoso descubrimiento: “Si bien la penicilina cura a los hombres, el vino les hace felices” (Sir Alexander Fleming).

Referencias

1. Topiwala, A., Taschler, B., Ebmeier, K.P. et al. Alcohol consumption and telomere length: Mendelian randomization clarifies alcohol’s effects. Mol Psychiatry (2022).https://doi.org/10.1038/s41380-022-01690-9.

2.  Romero-Martínez M, Téllez-Rojo SMM, Sandoval-Zárate AA, et al. Análisis retrospectivo de la Encuesta Nacional de Adicciones 2008. Identificación y corrección de sesgo. Salud Publica Mex. 2013;55(3):337-347.

3. Dlouha D, Maluskova J, KralovaLesna I, et al. Comparison of the relative telomere length measured in leukocytes and eleven different human tissues. Physiol Res. 2014; 63 (Suppl 3):S343-50. doi: 10.33549/physiolres.932856. PMID: 25428739

4. Demanelis K, Jasmine F, Chen LS, et al. Determinants of telomere length across human tissues. Science.2020 Sep 11;369 (6509):eaaz6876.doi: 10.1126/science.aaz6876. PMID: 32913074; PMCID: PMC8108546.

5. Liu M, Jiang Y, Wedow R, et al. Association studies of up to 1.2 million individuals yield new insights into the genetic etiology of tobacco and alcohol use. Nat Genet. 2019;51:237–44

6. Weischer M, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Telomere shortening unrelated to smoking, body weight, physical activity, and alcohol intake: 4,576 general population individuals with repeat measurements 10 years apart. PLoS Genet. 2014 Mar 13;10(3):e1004191. doi: 10.1371/journal.pgen.1004191. PMID: 24625632; PMCID: PMC3953026.

MIGUEL POCOVÍ | Doctor en Ciencias y catedrático de Bioquímica y Biología Molecular

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